2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)深度解讀

時(shí)間：2017-10-12     點(diǎn)擊數(shù)：4691

北京時(shí)間10月3日下午17：30，2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，來自東京工業(yè)大學(xué)的研究者Yoshinori Ohsumi因發(fā)現(xiàn)自體吞噬（autophagy）的機(jī)制而獲得此獎(jiǎng)。

自體吞噬是細(xì)胞中一種降解和再生細(xì)胞組分的基本細(xì)胞過程，詞語“autophagy”源自希臘詞語“auto-”和吞噬（phagein），前者意思是“自我”(self)，而后者的意思則是“去吃”，而自噬表示的就是“自己把自己吃掉”（self eating）；自體吞噬這種概念是20世紀(jì)60年代提出來的，當(dāng)時(shí)科學(xué)家們首次觀察到細(xì)胞能夠通過將自身內(nèi)容物裹入到膜結(jié)構(gòu)中來破壞內(nèi)容物，從而形成袋裝的囊泡結(jié)構(gòu)，這種囊泡結(jié)構(gòu)能夠被運(yùn)輸?shù)皆傺h(huán)小泡結(jié)構(gòu)中進(jìn)行降解，這種小泡結(jié)構(gòu)稱之為溶酶體，研究這種現(xiàn)象的困難性意味著到現(xiàn)在為止科學(xué)家們對(duì)此知之甚少，直到20世紀(jì)90年代早期研究者Yoshinori Ohsumi進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，他利用面包酵母進(jìn)行研究鑒別出于對(duì)自體吞噬作用非常重要的關(guān)鍵基因，隨后他進(jìn)行了大量研究闡明了酵母細(xì)胞中自體吞噬作用發(fā)生的分子機(jī)制，并且也在我們的機(jī)體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了類似更為復(fù)雜的機(jī)制。

Yoshinori Ohsumi的研究發(fā)現(xiàn)開啟了科學(xué)家揭示細(xì)胞循環(huán)自身內(nèi)容物的新紀(jì)元，他的研究發(fā)現(xiàn)為理解許多機(jī)體生理學(xué)過程中自體吞噬的重要性奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，比如機(jī)體如何適應(yīng)饑餓或者如何對(duì)感染產(chǎn)生反應(yīng)等，自體吞噬基因的突變會(huì)引發(fā)多種疾病發(fā)生，而且自體吞噬的過程還參與了多種疾病的發(fā)生，包括癌癥和神經(jīng)變性疾病等。

降解—所有活細(xì)胞中的一項(xiàng)關(guān)鍵功能

20世紀(jì)50年代中期，科學(xué)家門觀察到了一種新型特殊的細(xì)胞區(qū)室，名為細(xì)胞器，細(xì)胞器中含有多種酶類能夠消化蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)；這種特殊的細(xì)胞區(qū)室被看做是溶酶體，其能夠發(fā)揮降解細(xì)胞組分的重要作用，1974年來自比利時(shí)的科學(xué)家Christian de Duve因發(fā)現(xiàn)了溶酶體而獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；20世紀(jì)60年代隨著科學(xué)研究的深入，科學(xué)家們又有了新的發(fā)現(xiàn)，他們?cè)谌苊阁w內(nèi)部有時(shí)候能夠發(fā)現(xiàn)細(xì)胞組分甚至是整個(gè)細(xì)胞器，而細(xì)胞似乎有一種策略能夠?qū)⒋笮偷摹柏浳铩边\(yùn)輸?shù)饺苊阁w中；深入的生化和顯微鏡分析揭示了一種能將細(xì)胞“貨物”轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中用于降解的新型囊泡（如圖1）；在發(fā)現(xiàn)了溶酶體后研究者Christian de Duve就創(chuàng)造了“autophagy”這個(gè)詞，寓意“自己吃自己”，為了描述這個(gè)過程，研究者將這種新型的囊泡結(jié)構(gòu)命名為“自噬體”（autophagosomes）。

Figure 1（圖1）：我們的細(xì)胞有著不同特殊的細(xì)胞區(qū)室，而溶酶體就組成了這么一個(gè)區(qū)室，并且含有能夠消化多種細(xì)胞組分的酶類；研究者就在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了名為自噬體的全新類型的囊泡，隨著自噬體的形成，其就會(huì)吞入細(xì)胞組分，包括損傷的蛋白和細(xì)胞器等；最終自噬體就會(huì)同溶酶體進(jìn)行融合，進(jìn)而將細(xì)胞組分降解為小型的組分，上述過程就為細(xì)胞提供了大量的營養(yǎng)物質(zhì)以及用于細(xì)胞再生的結(jié)構(gòu)部件。

20世紀(jì)七八十年代，研究者們重點(diǎn)關(guān)注于另外一種用于降解蛋白的系統(tǒng)，即為“蛋白酶體”（proteasome），隨著2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉，科學(xué)家Aaron Ciechanover， Avram Hershko和Irwin Rose因發(fā)現(xiàn)泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解而獲獎(jiǎng)，此后研究者們對(duì)蛋白酶體開展了大量研究，蛋白酶體能夠有效地一個(gè)接一個(gè)降解蛋白質(zhì)，但這種機(jī)制并不能夠解釋細(xì)胞去除大型蛋白復(fù)合體以及耗盡細(xì)胞器的機(jī)制，那么自體吞噬的過程就是答案嘛？如果是這樣的話，那么自體吞噬背后的機(jī)制又是什么？

一項(xiàng)突破性的實(shí)驗(yàn)

研究者Yoshinori Ohsumi從事于多項(xiàng)領(lǐng)域的研究，但從1988年建立實(shí)驗(yàn)室開始，他就開始重點(diǎn)關(guān)注于細(xì)胞液泡中蛋白質(zhì)降解機(jī)制的研究，細(xì)胞液泡是和人類細(xì)胞溶酶體相對(duì)應(yīng)的一種特殊細(xì)胞器，酵母細(xì)胞相對(duì)更容易研究一些，因?yàn)槠浣?jīng)常作為科學(xué)家們研究人類細(xì)胞的良好模型，尤其是酵母細(xì)胞能夠被用于鑒別對(duì)復(fù)雜細(xì)胞通路非常關(guān)鍵的基因；但Yoshinori Ohsumi面臨著一項(xiàng)挑戰(zhàn)，那就是酵母細(xì)胞非常小，而且在顯微鏡下細(xì)胞中的內(nèi)在結(jié)構(gòu)并不容易被區(qū)分，同時(shí)研究者也并不確定是否在酵母細(xì)胞中存在自體吞噬的過程，Ohsumi推斷，是否能在自體吞噬過程處于活性狀態(tài)時(shí)干擾液泡中的降解過程，隨后自噬體就會(huì)在液泡中積累，這樣一來就能夠在顯微鏡下觀察到。

隨后研究者Yoshinori Ohsumi培養(yǎng)了缺失液泡降解酶類的酵母突變體，同時(shí)通過使得細(xì)胞饑餓來刺激自體吞噬作用的發(fā)生，結(jié)果非常驚人！隨著時(shí)間過去，細(xì)胞液泡中慢慢充滿了小型的囊泡結(jié)構(gòu)，而且這些囊泡結(jié)構(gòu)并不會(huì)被降解（圖2）；這些囊泡結(jié)構(gòu)就是自噬體，而且研究者的實(shí)驗(yàn)證明了在酵母細(xì)胞中的確存在自體吞噬過程，盡管該過程非常重要，如今Yoshinori Ohsumi僅有一種方法來鑒別參與自體吞噬過程的關(guān)鍵基因并且對(duì)其進(jìn)行特性研究，這是一項(xiàng)突破性的發(fā)現(xiàn)，1992年研究者Ohsumi發(fā)表了相關(guān)的研究結(jié)果。

Figure 2（圖2）：在酵母細(xì)胞中（左側(cè)）存在著和哺乳動(dòng)物細(xì)胞溶酶體相對(duì)應(yīng)的名為“液泡”（空泡）結(jié)構(gòu)的大型細(xì)胞區(qū)室，研究者開發(fā)了缺失液泡降解酶類的酵母，當(dāng)這些酵母細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)下時(shí)，自噬體就會(huì)在液泡中（中間圖）不斷積累。研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，自體吞噬過程存在于酵母細(xì)胞中，下一步Ohsumi對(duì)成千上萬個(gè)酵母突變體（右側(cè)圖）進(jìn)行了研究，并且鑒別出了對(duì)自體吞噬過程非常重要的基因。

自體吞噬基因被發(fā)現(xiàn)

如今研究者Yoshinori Ohsumi利用其工程化的酵母菌株進(jìn)行研究，即在饑餓狀態(tài)下能夠積累自噬體的酵母細(xì)胞；如果對(duì)自體吞噬作用重要的基因處于失活狀態(tài)下自噬體的積累過程并不會(huì)發(fā)生，于是Ohsumi將酵母細(xì)胞暴露于一種特殊的化學(xué)物中，這種化學(xué)物能夠隨機(jī)引發(fā)多種基因發(fā)生突變，隨后研究者就能夠誘導(dǎo)酵母細(xì)胞發(fā)生自噬作用，在發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞中存在自噬過程的一年內(nèi)，研究者Yoshinori Ohsumi還鑒別出了第一批對(duì)自噬作用非常重要的基因，在接下來的一系列研究中，研究者對(duì)這些基因所編碼的蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行了特性研究和描述，結(jié)果表明，自體吞噬過程能夠被一系列級(jí)聯(lián)的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合體所控制，每一種蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)復(fù)合體都能夠調(diào)節(jié)自噬體開始和形成的不同階段的發(fā)生。（圖3）

Figure 3（圖3）：Yoshinori Ohsumi研究了關(guān)鍵自噬基因編碼的蛋白質(zhì)的功能，同時(shí)他還闡明了壓力信號(hào)如何開啟自體吞噬作用以及蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合體如何促進(jìn)自噬體形成的不同階段的發(fā)生。

自噬作用—細(xì)胞中必要的一種機(jī)制

在酵母細(xì)胞中自噬過程及其機(jī)體被鑒別后，一系列問題誕生了，有人就想知道相應(yīng)的機(jī)制是否也能夠在其它有機(jī)體的細(xì)胞中控制自體吞噬過程呢？那么研究者很快就能夠在我們機(jī)體的細(xì)胞中鑒別出相同的機(jī)制了，利用可用的研究工具，科學(xué)家們就調(diào)查了自體吞噬在人類機(jī)體中的重要性。

感謝研究者Yoshinori Ohsumi和其它從事后續(xù)研究的科學(xué)家們，如今我們知道，自噬能夠控制細(xì)胞中重要的生理學(xué)功能，細(xì)胞中的組分需要被降解并且回收利用，而自噬作用就能夠快速提供能量并且為細(xì)胞組分的回收利用提供基本的構(gòu)件，同時(shí)自噬對(duì)于細(xì)胞對(duì)饑餓及其它壓力的反應(yīng)也至關(guān)重要。在機(jī)體感染后，自噬能夠消滅外來入侵的細(xì)菌和病毒，而且自噬對(duì)于胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化也很關(guān)鍵，細(xì)胞還能夠利用自噬來消除損傷的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，這種細(xì)胞內(nèi)部的質(zhì)量控制機(jī)制對(duì)于應(yīng)對(duì)老化帶來的副作用也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

干擾自噬作用或許和老年人患帕金森疾病、2型糖尿病及其它機(jī)體障礙直接相關(guān)，自噬基因的突變往往也會(huì)引發(fā)遺傳性疾病的發(fā)生，干擾自體吞噬過程或許會(huì)誘發(fā)機(jī)體癌癥發(fā)生，如今研究者需要進(jìn)行更為深入的研究來開發(fā)新型靶向作用自噬作用的療法來治療多種類型的疾病。

我們知道自體吞噬過程已經(jīng)超過50年了，但自20世紀(jì)90年代研究者Yoshinori Ohsumi發(fā)現(xiàn)自噬作用后，自噬在生理學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中的關(guān)鍵角色和作用才被發(fā)現(xiàn)，基于科學(xué)家的Yoshinori Ohsumi的突破性研究發(fā)現(xiàn)，諾獎(jiǎng)委員會(huì)授予其2016年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

相關(guān)參考資料：

Takeshige， K.， Baba， M.， Tsuboi， S.， Noda， T. and Ohsumi， Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119， 301-311

Tsukada， M. and Ohsumi， Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333， 169-174

Mizushima， N.， Noda， T.， Yoshimori， T.， Tanaka， Y.， Ishii， T.， George， M.D.， Klionsky， D.J.， Ohsumi， M. and Ohsumi， Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395， 395-398

Ichimura， Y.， Kirisako T.， Takao， T.， Satomi， Y.， Shimonishi， Y.， Ishihara， N.， Mizushima， N.， Tanida， I.， Kominami， E.， Ohsumi， M.， Noda， T. and Ohsumi， Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature， 408， 488-492

研究者Yoshinori Ohsumi簡(jiǎn)介：Yoshinori Ohsumi于1945年生于日本福岡市，1974年他在東京大學(xué)獲得博士學(xué)位，在美國洛克菲勒大學(xué)度過3年的研究時(shí)光后，他回到了東京大學(xué)并且建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，2009年開始，他在東京工業(yè)大學(xué)(Tokyo Institute of Technology)取得教授職稱并且從事相關(guān)研究。（生物谷Bioon.com）